杨慎生于明孝宗弘治元年(1488年)十一月初六日(12月8日)。为吏部尚书、武英殿大学士杨廷和之子。他自幼聪慧过人,又非常好学,再加上出生于书香门第,所以从小就受到很好的家庭教育。七岁时,杨慎的母亲教他句读和唐代绝句,常能背诵。弘治十一年(1498年),十一岁的杨慎与云南永昌张志淳之子张含订为金石之交。杨慎此年已经开始创作近体诗。弘治十二年(1499年)四月,杨慎第一次出京,随其父亲杨廷和回蜀守制,奉祖母叶氏柩葬于新都城西门外祖茔。杨慎还模仿名贤作《吊古战场文》,叔父兵部侍郎杨廷仪见文中“青楼断红粉之魂,白日照翠苔之骨”数语,不禁击节称赞。祖父杨春阅后建议杨慎拟作贾谊的《过秦论》,杨慎第二天呈上一篇拟作,议论秦朝得到天下而很快迅速灭亡的教训,与贾谊的很多观点都相契合。祖父杨春读后又惊又喜,称杨慎为杨家的贾谊。弘治十四年(1501年)夏,父亲杨廷和守丧期满,杨慎随父经汉中、西安、邯郸等地入京,沿途写有《过渭城送别诗》《霜叶赋》《马嵬坡》等诗记录这些事情。同年秋天,杨慎跟随进士魏浚学习,创作的《黄叶诗》轰动京师。当时茶陵诗派的首领、内阁首辅李东阳见诗后大为赞赏,遂收杨慎为门生,并称杨慎为“小友”。大学士李东阳又命杨慎仿作诸葛亮《出师表》和傅奕《请汰僧尼表》,李东阳阅览后称赞其韵味“不减唐宋词人”。弘治十八年(1505年)二月,杨廷和与张元祯同主会试。杨慎在礼部考场侍奉杨廷和。时崔铣试卷在分考刘武臣帘下,疑其刻深,没有被录取。杨慎看到了后十分喜欢崔铣奇隽的文字,向父亲推荐。杨廷和便提拔崔铣为《诗经》魁。崔铣知道了后用“小座主”称呼杨慎,二人结为知己。
在内阁“大礼议”的纷争中,突出表现出杨慎的“叛逆”风骨。当时,张璁、桂萼等新贵为迎合上意,攀附权奸,主张在宪宗与武宗之间,加入睿宗(兴献王朱祐杬),杨廷和父子和许多大臣坚决反对。嘉靖三年(1524年)三月,杨廷和辞官归里,大礼议的议论再度兴起。六月,杨慎同三十六人上《乞赐罢归疏》辞职,不愿与张璁、桂萼等“无耻小人”同列共事。七月十五日朝会集议时,张璁斥责廷臣欺君,吏部尚书何孟春责难张璁,群情汹汹。罢朝后,何孟春率百官力争,杨慎激动地说:“国家养士百五十年,仗义死节,正在今日!”并约集同年进士检讨王元正、给事中张翀等人在金水桥南,称要共同抨击不和张璁据理力争的人。何孟春、金献民等人奔走相告,于是二百二十九人到左顺门前候旨,从早上到中午都不退去。世宗大怒,使用暴力镇压,将带头八人下诏狱。杨慎和王元正在金水桥、左顺门一带大哭,抗议非法逮捕朝臣,声彻宫廷。世宗便下令逮捕五品以下的官员如杨慎等一百三十四人入诏狱,加以廷杖。杨慎于七月十五被捕,十七日被廷杖一次,死而复苏;隔十日,再廷杖一次,几乎死去,然后充军云南永昌卫(今云南保山县)。
杨慎雕像杨廷和在武宗驾崩、世宗未至时,曾总揽朝政共三十七日,他裁撤许多冒滥军功的官员。至杨慎被贬后,被裁撤的挟怨者招募了一些亡命之徒在路上埋伏,要伺机杀害杨慎。杨慎知道后,一路小心防备,到临清县时这些人才散去。他扶病上路,骑马走了近万里,非常疲惫,等抵达永昌卫时,险些无法病愈。杨慎在放逐滇南漫长的三十多年流放生活中,并未因环境恶劣而消极颓废。他不仅寄情山水,而且悉心著述,为白族修史。每到一处,往往借咏边塞奇花异草,抒发政治热情。他在《南枝曲》中,以生在“穷山绝域”而“绝世独立”、自放清香的老梅自喻;在《山茶花》中,盛赞山茶花不畏严寒,“绿叶红英斗雪开”的傲然风骨。在咏物之中,寄寓着自己正直的人格和理想。杨慎在放逐期间,仍然关心人民疾苦,不忘国事。如当他发现昆明一带豪绅以修治海口为名,勾结地方官吏强占民田,化公为私,敛财肥己,坑害百姓时,不仅正义凛然地写了《海门行》《后海门行》等诗痛加抨击,还专门写信给云南巡抚赵剑门,力言此役是两三个投闲置散的武官想要谋取利益而倡导的,请求制止如此劳民伤财的所谓水利工程。嘉靖五年(1526年),杨廷和患病,杨慎得以短暂回家探视,杨廷和非常高兴,病也就好了。
杨廷和病愈后,杨慎又返回永昌。听说寻甸的安铨、武定的凤朝文作乱,便率领家僮和步兵一百多人,快速赶到木密所,与副使张峩用计击破叛军,平定叛乱。嘉靖八年(1529年),杨廷和在新都去世,享年七十一岁。杨慎请求巡抚欧阳重替他请命回乡葬父,获准后赶回新都治丧。此后,或暂回四川,或在云南省城,或停留于永昌,在各地均得到地方官员善待。嘉靖十七年(1538年)十一月,礼科给事中顾存仁上疏,请求赦免杨慎等因议礼被贬谪戍边的大臣。世宗厌恶他,下令将他廷杖六十下,并贬其为庶民。冬天,杨慎与安磐、余承勋、杨仲琼游峨眉、嘉州、洪雅、夹江诸处,杨慎有《归云阁》等诗记录,又在峨眉山撰书《峨眉山寺联》、在洪雅瓦屋山题书“与造物游”四个大字。世宗因大礼议的缘故,对杨廷和、杨慎父子极其愤恨,常常问及杨慎近况,大臣则回答杨慎“老病”,世宗才稍觉宽慰。杨慎听闻此事,更加放浪形骸。常纵酒自娱,游历名胜。整个世宗朝一共有六次大赦,杨慎最终还是没能回到家乡,按明律年满六十岁可以赎身返家,但无人敢受理。嘉靖三十二年(1553年),杨慎在黔国公沐朝弼的帮助下,举家迁往四川,寄寓江阳(泸州)。但因被人检举揭发,杨慎又于嘉靖三十七年(1558年)十月被巡抚派四名指挥押回永昌。
杨慎塑像嘉靖三十八年七月六日(1559年8月8日),杨慎在昆明病逝,时年七十二岁。临终时,他还以“临利不敢先人,见义不敢后身”勉励后人。杨慎去世后,沐朝弼等人前往吊祭,当时巡抚云南的右副都御史游居敬命人为其殡殓入棺,还葬故乡新都。嘉靖四十年(1560年)冬,杨慎附葬于杨廷和墓旁。隆庆元年(1567年),明穆宗追赠杨慎为光禄寺少卿。明熹宗天启(1621年—1627年)年间,杨慎被追谥‘文宪“。